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扶正化瘀方影响肝脏氧化损伤的抗肝纤维化机制及其部分效应成分

2012-03-31《医学论坛报》
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核心提示:氧化与抗氧化平衡在维持机体内环境稳态中发挥重要作用,该平衡失调导致的氧化损伤或氧化应激反应是许多疾病如心脑血管疾病、糖尿病和代谢综合征的重要发病原因,慢性肝炎肝纤维化也与之密切相关。

  作者 上海中医药大学附属曙光医院•上海市中医院研究院肝病研究所 刘成海 陶艳艳 邢 枫

  氧化与抗氧化平衡在维持机体环境稳态中发挥重要作用,该平衡失调导致的氧化损伤或氧化应激反应是许多疾病如心脑血管疾病、糖尿病和代谢综合征的重要发病原因,慢性肝炎肝纤维化也与之密切相关。氧化损伤是临床医学关注的热点之一,抗氧化治疗是不少疾病防治的一个重要途径。大自然中存在自由基等许多氧化损伤因素,在长期生存进化中,中草药形成许多富含抗氧化损伤的物质,如多酚酸、皂苷等。北京市中医研究所危北海教授等曾检索《中药现代研究与应用》等文献,发现10% 的中药具有明显的抗氧化应激作用,这些多为益气、滋阴、活血类中药,可分别影响抗氧化酶的活性,或直接淬灭氧自由基等,因此,抗氧化损伤是中药防治疾病的重要特点之一。

  一、氧化损伤是肝纤维化的重要发病机制

  自由基等氧化物质导致机体细胞损害的主要方式是脂质过氧化,既通过攻击细胞膜的多不饱和脂肪酸脂类,使之成为形成脂质自由基,引发脂质过氧化反应,破坏细胞膜的结构与功能,直接引起细胞与组织的形态学和功能性损伤。其次,自由基还可作为重要的细胞内信使,活化多个信号转导通路,尤其激活细胞转录因子等活性信号分子,间接引起组织、细胞损伤。

  肝脏是重要的体内代谢器官,受到外界致病因素(如病毒、过量饮酒等)侵犯时,非常容易发生氧化损伤。肝纤维化是肝脏对损伤刺激的修复愈合反应,肝损伤几乎总是发生在肝纤维化之前,纤维化的发生部位也常与损伤的肝细胞相邻,脂质过氧化是肝细胞损伤与肝纤维化的桥梁。肝细胞氧化应激,其一可导致细胞膜脂质过氧化,形成过氧化产物如丙二醛(Malondiadehyde, MDA)与4-壬烯等,直接刺激肝星状细胞活化,上调其胶原基因表达;其二发生肝细胞凋亡,其凋亡小体可直接或通过诱发肝库普弗细胞活化,激活肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)。此外,氧化应激也可刺激库普弗细胞细胞、肝窦内皮细胞损伤,分泌转化生长因子1(transforming growth factor 1,TGF-1)、血管紧张素-II(angiotension II, Ang-II)等细胞因子,旁分泌刺激HSC 活化,间接引起肝纤维化。近年研究发现,氧化损伤可不仅刺激血小板、库普弗细胞分泌TGF-β1,而且可促使其从与细胞外基质粘着的潜在型变为活化型;刺激肝细胞、HSC等细胞的激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)通路,促进基质金属蛋白酶-2/9(matrix metalloproteinase 2/9,MMP-2/9)的表达与活性,进而破坏正常基膜结构与肝脏微环境,激活HSC;并促进间质性胶原的进一步交联,使之对间质性MMP抵抗,影响间质性胶原的降解,从分子生化途径影响肝纤维化的形成与逆转。因此,抑制肝脏的氧化应激损伤是抗肝纤维化的重要环节之一。

  二、扶正化瘀方抗肝脏氧化损伤的作用

  CCl4可导致明显的肝脏脂质过氧化损伤与肝纤维化,对于CCl4中毒肝纤维化大鼠,扶正化瘀方明显减轻肝细胞变性坏死、促进肝功能恢复;显著提高肝组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性、增加还原性谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量;且这些作用与降低肝组织羟脯氨酸含量,即抗肝纤维化作用呈相同趋势。并且进一步观察发现,随CCl4染毒时间延长,肝组织细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase 1/2, ERK-1/2)磷酸化水平增加,基质金属蛋白酶2/9 (MMP-2/9)蛋白表达与活性水平升高,而扶正化瘀方可明显抑制纤维化肝组织ERK-1/2磷酸化水平与MMP-2/9活性(图1)。二甲基亚硝胺化学中毒也可通过脂质过氧化途径导致肝纤维化,扶正化瘀方对该模型也有良好的抗肝脏脂质过氧化与肝纤维化作用。

  体外分离培养正常大鼠肝细胞,经CCl4刺激损伤,同时以扶正化瘀方药物血清温育细胞48h,结果该含药血清明显促进体外损伤肝细胞的功能恢复。这些结果表明,扶正化瘀方有良好的抗肝细胞脂质过氧化损伤作用,并通过该作用防止肝纤维化的发生、发展。

  近期我们采用脂多糖诱导的肝细胞凋亡小鼠模型与体外诱导肝细胞凋亡模型,出现大量肝细胞凋亡与炎性坏死,血清ALT升高,肝组织SOD活性下降、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量增加,而扶正化瘀方及其药物血清可明显抑制整体动物与培养肝细胞的凋亡,说明该方通过抑制氧化损伤等途径而发挥抗肝细胞凋亡的作用。

  三、扶正化瘀方抗肝脏氧化损伤的部分效应物质

  既往我们通过整体动物或细胞学实验,发现扶正化瘀方中虫草菌丝提取物、丹酚酸A/B等有良好的抗肝组织或肝细胞氧化损伤作用,其中丹酚酸A 可明显抑制MDA诱导的HSC活化。以脂多糖(lipopolysacharides, LPS)诱导小鼠RAW264.7巨噬细胞活化,发现丹参水提物与桃仁95%乙醇提取物可明显抑制活化巨噬细胞的一氧化氮(Nitric Oxide, NO) 生成,说明桃仁醇提取有良好抗氧化损伤作用。近期我们药物血清化学与细胞生物活性评价等方法,以氧化损伤为标点,分析扶正化瘀方组分或成分的抗氧化损伤作用,初步结果发现,丹参的水溶性入血成分丹酚酸B、原儿茶醛、丹参素钠、原儿茶酸、咖啡酸、迷迭香酸对肝细胞损伤的保护作用,而丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素钠、咖啡酸可降低H2O2引起的细胞膜通透性升高,通过抗肝细胞氧化损伤而保护肝细胞。

(责任编辑:李娟)

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